סקירות על רלוונטיות קלינית וטוקסיקולוגית (רעילות) של ניסויים בבעלי חיים לבני אדם
סקירות על רלוונטיות קלינית וטוקסיקולוגית (רעילות) של ניסויים בבעלי חיים לבני אדם, ה"מדענים" שמבצעים ניסויים בבעלי חיים טוענים שהניסויים הללו מקדמים את המדע ומונעים הפצת חומרים רעילים. אולם העובדות מצביעות על ההיפך מכך: טענה זו מעולם לא נבדקה לפני שהחלו לעשות שימוש בחיות לצורך ניסוי; רק בשנים האחרונות החלו לבדוק את ההנחה לפיה הניסויים הללו רלונטיים בסקירות מדעיות מקיפות, והמסקנות שעולות שוב ושוב מתוך הסקירות שנעשות הן חד משמעיות: לא ניתן להסיק מחיות לגבי בני אדם, ולכן חיות מהוות מודל בלתי יעיל ואף מסוכן להסקה לגבי רעילות חומרים לבני אדם ולפיתוח טיפולים רפואיים. דווקא בגלל שהם מספקים תוצאות שונות תוצאות שלא רלוונטיות לבני אדם, הניסויים בחיות מאפשרים לתעשיות להוכיח לגבי כל חומר ומוצר, מסוכן ככל שיהיה, שהוא בטוח ולא מסוכן, ומאפשרים לחוקרים להמשיך לגלגל תעשיה עתירת ממון של מענקי מחקר חסר תועלת ללא פיקוח אמיתי. לראשונה בתולדות הדיון בנושא בישראל, מובאים כאן סיכומי רוב הסקירות הללו.
מובאים בזאת סיכומי סקירות של מאמרים בדבר הרלוונטיות של ניסויים בבעלי חיים לרפואת האדם ומבדקי רעילות חומרים, שריכז ד"ר אנדרו נייט, מייסד ארגון ייעוץ בינלאומי בנושא.
* יש לציין שהדברים נכתבו בהתנסחות מדעית אקדמית שנוטה להיות עדינה וזהירה במיוחד. כלומר כשנכתב למשל "ישנן מעט ריאיות שתומכות בתפיסה זו [שיש תועלת בניסויים בחיות]" - הכוונה היא שאין ראיות של ממש שתומכות בתפיסה זו.
בהקדמה לסקירות אלה, המופיעה בכתובת http://www.animalexperiments.info/index.html כותב נייט:
ניסויים בבעלי חיים שנויים במחלוקת מזה זמן רב. טענות רבות הושמעו בעד ונגד, אך מחקר מדעי רחב היקף על יעילותם של ניסויים בבעלי חיים בקידום הרפואה האנושית היה נדיר. אולם מאז שנת 2004 פורסמו מספר מאמרים בכתבי עת מדעיים, שהמאמרים המתפרסמים בהם עוברים ביקורת-עמיתים [1]
(peer-review). כמו כן הוצגו מאמרים אלה בכנסים מדעיים בינלאומיים וחלק מהם אף קיבל פרסים כספיים. מסקנות מאמרים אלה הן עקביות: העקה שסובלים ממנה בעלי החיים במעבדות גדולה בהרבה ממה שנהוג לחשוב ותרומתם של ניסויים בבעלי חיים לרפואה קטנה בהרבה ממה שטוענים המצדדים בניסויים אלה.
מורשתו ה"מדעית" של אבי הניסויים בבעלי חיים [2]
התומכים בניסויים בבעלי חיים נשענים על משנתו של קלוד ברנרד, אשר תמך במינימליזציה של התפקיד של רפואה קלינית ולימודים אפידמיולוגים (בזכותם הושג כל המידע הרפואי שיש בידינו) ודחה את תיאוריית האבולוציה.
"למרות שניסויים בבעלי חיים אמורים להיערך לפני ניסויים קליניים, בחלק מהמחקרים שנסקרו נמצא שניסויים בבעלי חיים ומחקרים קליניים בוצעו במקביל. יתר על כן גם כאשר תוצאות מניסויים בבעלי חיים לא הראו יעילות, בכל זאת המשיכו במבדקים בבני אדם.."
סקירה שיטתית על שימוש בנימודיפין נגד שבץ [3]
למרות שניסויים בבעלי חיים אמורים להיערך לפני ניסויים קליניים, בחלק מהמחקרים שנסקרו נמצא שניסויים בבעלי חיים ומחקרים קליניים בוצעו במקביל. יתר על כן גם כאשר תוצאות מניסויים בבעלי חיים לא הראו יעילות, בכל זאת המשיכו במבדקים בבני אדם.
רקע ומטרה: בהסתמך על התוצאות מניסויים בבעלי חיים, ניסויים קליניים נעשו עם נימודיפין להפחתת נזקי שבץ, אך התוצאות היו חלשות. מטרת המחקר הזה הייתה לקבוע אם הראיות מניסויים בבעלי חיים עם נימודיפין תמכו בשימוש בחומר זה בניסויים קליניים.
שיטות: העלינו סקירה שיטתית של ניסויים בבעלי חיים עם נימודיפין באיסכמיה מוחית מוקדית [שבץ מסוג אוטם, שבו נסתם עורק המספק דם לחלק מוח]. המחקרים נאספו ממאגרי המידע MEDLINE ו–EMBASE. הערכנו האם למחקרים אלה הייתה תוצאה מועילה של טיפול פעיל בבני אדם. אנליזות לעומק בוצעו לפי גודל האוטם וכמות הבצקת (נוזלים שמצטברים במוח), ובוצעו אנליזות בתת קבוצות בנוגע לאורך חלון הזמן להתחלת הטיפול ולאיכות המתודולוגית של המחקרים.
תוצאות: מתוך 225 מאמרים מזוהים, נכללו 20 מחקרים. האיכות המתודולוגית של המחקרים הייתה מועטה. מתוך המחקרים הכלולים, 50% היו בעד נימודיפין. אנליזות לעומק הראו תוצאות משמעותיות סטטיסטית בעד טיפול (10 מחקרים). לא נמצאה השפעה של אורך הזמן מהתחלת הטיפול או הערך המתודולוגי של התוצאות.
מסקנות: הסקנו מכך שהתוצאות של ביקורת זו לא הראו אף הוכחה משכנעת לאשש את ההחלטה לבצע ניסויים עם נימודיפין במספר גדול של חולים. לא היו הבדלים בין התוצאות מהניסויים בבעלי חיים לבין המחקרים הקליניים. למרבה ההפתעה, מצאנו שניסויים בבעלי חיים ומחקרים קליניים, נערכו באופן סימולטני.
"אי אפשר להסיק מתוצאות מניסויים על בעלי חיים על בני אדם... משתמשים בראיה אנקדוטית או טענות חסרות ביסוס כהצדקה"
מתן נוזלים[4],[5]
לעיתים קרובות משתמשים במודלים של בעלי חיים כדי לבחון את האפקטיביות של תרופה או פרוצדורה, לפני שממשיכים לניסויים קליניים. סיבה אחת לשימוש בבעלי חיים היא כי הם מאפשרים לחוקרים התמקדות בהליך אחד ללא האפקטים הסותרים של פציעות וטיפולים אחרים. למרות זאת, זה חיוני שהתוצאות יהיו תקפות ומדויקות. תוצאות מוטות או לא מדויקות מניסויים בבעלי חיים יכולות להסתיים בניסויים קליניים של חומרים בלתי פעילים ביולוגית או אפילו מזיקים, ובכך חושפים מטופלים לסיכון שאין בו צורך ומבזבזים משאבים מחקריים יקרים. יתר על כן, אם ניסויים בבעלי חיים לא תורמים למחקרים רפואיים, אז בעלי החיים סובלים שלא לצורך. הפתולוג האיטלקי פייטרו קרוס, העביר ביקורת על ויויסקציה על בסיס מדעי. הוא טען שאי אפשר להסיק מתוצאות מניסויים על בעלי חיים על בני אדם בגלל ההבדלים הביולוגיים בין בעלי חיים לבני אדם ובגלל שניסויים בבעלי חיים תלויים מדי בסוג בעל החיים שבו השתמשו כמודל. הטיעונים של קרוס התבססו על תובנות מזואולוגיה ומפתו–פיזיולוגיה. כאן נעשה כמה סקירות מתודולוגיות בנוגע לניסויים בבעלי חיים. הבחנותינו נעשו בהקשר של סקירה שיטתית של כל הניסויים האקראיים המבוקרים הזמינים בנוגע למתן נוזלים במודלים של בעלי חיים בדימום לא מבוקר. ניהלנו את הסקירה הזאת כי רצינו להעריך את הבסיס המדעי למתן נוזלים. סקירה שיטתית קודמת של ניסויים אקראיים במתן נוזלים אצל פציינטים בזמן דימום טראומטי, לא הביאה שום ראיה לכך שהייתה איזו שהיא תוצאה משופרת במתן נוזלים.
רלוונטיות
פאונד ושותפיו סקרו שש סקירות שיטתיות שבחנו את המידה שבה ניסויים בבעלי חיים תרמו למחקר קליני רפואי ומצאו שלמרות שמחקרים בבעלי חיים מיועדים להתנהל קודם לניסויים קליניים בבני אדם על מנת לבדוק רעילות פוטנציאלית –
* בשני מקרים, ניסויים קליניים נוהלו במקביל למחקרים בבעלי חיים
* בשלושה מקרים ניסויים קליניים בוצעו למרות ראיות לנזקים ממחקרים קודמים בבעלי חיים
* במקרה האחרון התוצאה של המחקר בחיות סתרה את הממצאים של חוקרים קודמים, שנראה שציטטו רק מחקרים שתמכו בתצפיות הקודמות שלהם.
כללי
קלינאים והציבור מחשיבים לעיתים קרובות כאקסיומה שמחקר בבעלי חיים תרם לטיפול במחלות אנושיות, אך ישנן מעט ראיות שתומכות בחשיבה זו. קיימות כמה מתודות כדי להעריך רלוונטיות קלינית או חשיבות של מחקר בסיסי בבעלי חיים ככה שהתרומה הקלינית שלו (בנפרד ממדעית) נשארת לא ודאית. לעיתים קרובות משתמשים בראיה אנקדוטית או טענות חסרות ביסוס כהצדקה– לדוגמא, הצהרות שהצורך במחקר בבעלי חיים הוא "ראיה עצמית" או ש"ניסוי בבעלי חיים הוא שיטת מחקר בעלת ערך שהוכיחה את עצמה עם הזמן". הצהרות כאלה מהוות צורה פגומה של ראיה לשטח מחקר כל כך שנוי במחלוקת. אנו טוענים שיש צורך בסקירות שיטתיות של מחקר קיים ועתידי.
"מתודות אלו מהוות מדע מפוקפק ומוצבים כסיכון לבני האדם"
מחקר בבעלי חיים בתחום הטרטולוגיה[6](התפתחות עוברית לא תקינה בעיקר כתוצאה מגורמים סביבתיים)
תקציר
פגמים מולדים שנגרמים מחשיפת האם לגורמים אקסוגנים [שממקור חיצוני] במהלך ההיריון, ניתנים למניעה אם הגורמים עצמם יכולים להיות מזוהים ואפשר להימנע מהם. מיליארדי דולרים ושעות עבודה הוקדשו לבדיקות בבעלי חיים במשך עשורים. אנו מראים כאן, בעזרת סקירה שיטתית מקיפה ואנליזה של המידע הזה, שמתודות אלו מהוות מדע מפוקפק ומוצבים כסיכון לבני האדם. תחזיות חיוביות ושליליות צנועות עוברות בקושי את ה–50%; אי התאמות בין המינים שבהם משתמשים הן גדולות; אקסטרפולציה אמינה מנתונים על בעלי חיים בנוגע לבני אדם היא בלתי אפשרית, ובפועל כל הטרטוגנים הידועים לאדם זוהו עד כה למרות, יותר מאשר בגלל, מתודות שמבוססות על בעלי חיים. למרות שמחקרי טרטולוגיה בבעלי חיים לא עמדו בקריטריונים של תיקוף תוצאותיהן, שלושה אלטרנטיבות חוץ גופיות עשו כך. מבדק תאי הגזע העובריים (EST) הוא הטוב ביותר בין השלושה. אנו טוענים שהביצועים העלובים של טרטולוגיה שמבוססת על בעלי חיים בלבד הם ההצהרה הבטוחה להפסקתם; שיטה זאת חייבת להיות מוחלפת ע"י ה– EST הפשוט יותר, הזול יותר, ושניתן לחזור עליו יותר, ומשאבים שייעשו זמינים יותר לשפר מבדק זה ואחרים אף יותר מכך.
"לעיתים קרובות מעלימים עין ממידע שמוכיח שניסויים בקופים הם לא רלוונטיים, חסרי תועלת, ואפילו מסוכנים לבריאות בני האדם"
ניסויים בפרימטים (קופים) לא אנושיים[7]
ישנו ויכוח מתמשך בנוגע לשימוש בפרימטים לא אנושיים (קופים) במחקר רפואי ובפיתוח תרופות. סקירה זו, שנכתבה בעקבות ויכוח ציבורי על ניסויים בקופים בבריטניה, בוחנת את הנושא בביקורתיות, במטרה לספק איזון חשוב כנגד מאמרים שתומכים בניסויים בקופים וקוראים להרחבתם. אנו מראים שיש מחסור בראיות שידגימו את התרומה החיובית או התרגום המוצלח של ניסויים בקופים לקידום רפואת בני אדם, שלעיתים קרובות מעלימים עין ממידע שמוכיח שניסויים בקופים הם לא רלוונטיים, חסרי תועלת, ואפילו מסוכנים לבריאות בני האדם ושיש להם ערך מועט או בכלל לא, בחיזוי או ביישום לרפואת בבני אדם. נדון בקצרה בסיבות שבגללן אולי זה ככה, נחשוב על התוצאות בנוגע לקדמה רפואית עתידית, ועל בסיס הממצאים שלנו, נציע דרך איתנה ומדעית ומבטיחה יותר להמשך לבוא.
"רק 4 פרסומים הוכיחו מתאם ישיר בין התוצאות מניסויים בבעלי חיים ותצפיות בבני אדם (0.3%). מכל מקום, אפילו בארבעת המקרים האלה, ההיפותזה שאושרה בהצלחה בניסויים בבעלי חיים, נכשלה בכל אספקט."
הערכת יעילות קלינית של פרוייקטים של ניסויים בבעלי חיים שאושרו[8]
לפי החוק הגרמני בנוגע לרווחת בעלי החיים, מדענים בגרמניה חייבים לספק הצדקה אתית ומדעית בעתירתם לרשות המאשרת, לפני שהם עורכים ניסוי בבעל חיים. הצדקות כאלה כוללות לעיתים קרובות חוסר ידע בהתפתחות מחלות אנושיות או בצורך בטיפולים חדשים או טובים יותר לבני אדם. הספרות המחקרית הנוכחית מבוססת על בקשות לבצע ניסויים בבעלי חיים מקבוצות לימוד ביו רפואיות מתוך שלוש אוניברסיטאות בבוואריה, גרמניה, בין השנים 1991 ו– 1993. בקשות אלה סווגו כמוצלחות במודל בעלי החיים בפרסומים השייכים לכל אחד בהתאמה (לינדל ואחרים, ALTEX, 18, 171–178, 2001). חקרנו את תדירות הציטטות, את כיוון הציטטות ובאיזה סוג של מחקר צוטטו המחקרים הראשוניים: מחקרים עוקבים שמבוססים על ניסויים בבע"ח, מחקרים שלא על גוף חי (ניסויי מבחנה), מאמרים הסוקרים את הידע הקיים, או מחקרים קליניים. הקריטריון שאיתו עבדנו היה האם המדענים הצליחו להשיג את המטרה שאותה שיערו בבקשות שלהם, ז"א לתרום לדרכי טיפול חדשות או להשיג תוצאות עם השפעה קלינית ישירה. התוצאה הייתה חד משמעית: למרות שנמצאו 97 פרסומים במאמרים על מחקרים קליניים הכוללים ציטטות מהפרסומים שמוזכרים לעיל (8% מכל הציטטות), רק 4 פרסומים הוכיחו מתאם ישיר בין התוצאות מניסויים בבעלי חיים ותצפיות בבני אדם (0.3%). מכל מקום, אפילו בארבעת המקרים האלה, ההיפותזה שאושרה בהצלחה בניסויים בבעלי חיים, נכשלה בכל אספקט. היישומים של הממצאים שלנו יכולים להביא לדרישות בנוגע לשיפור בתחום מתן הרישיונות בגרמניה.
"EPA [הסוכנות האמריקאית להגנת הסביבה] החשיבה מידע על גורמים מסרטנים בבעלי חיים כבלתי מתאים כדי לתמוך בסיווג של חומרים כמסרטנים או כלא מסרטנים אפשריים לבני אדם."
ניסויים בבעלי חיים על חומרים מסרטנים[9]
חיזוי עלוב לגבי בני אדם
הרגולציה של חשיפת בני האדם לכימיקלים מסרטנים פוטנציאלית, מהווה את השימוש הכי חשוב שהחברה עושה במידע על מסרטנים בבעלי חיים. מזהמים סביבתיים עם הסיכון הכי גבוה בארצות הברית רשומים בסוכנות להגנת הסביבה (EPA) בשילוב עם מאגר הנתונים של מערכת אינפורמטיבית לסיכונים (IRIS). למרות זאת, ברשימת 160 הכימיקלים של IRIS חסר אפילו מידע מוגבל על חשיפה אנושית להם, אך יש שם נתונים על ההשפעה על בעלי חיים, שלפיה חומרים מסרטנים קיבלו הערכה לפוטנציאל שלהם לגרימת סרטן בבני אדם. ב–1 בינואר 2004, מצאנו שברוב המקרים (58.1% 93/160), EPA [הסוכנות האמריקאית להגנת הסביבה] החשיבה מידע על גורמים מסרטנים בבעלי חיים כבלתי מתאים כדי לתמוך בסיווג של חומרים כמסרטנים או כלא מסרטנים אפשריים לבני אדם.
המידע על 128 כימיקלים עם מידע על בני אדם או חיות הוערך גם ע"י הארגון הבין לאומי למחקר על סרטן (IARC) ששייך לארגון הבריאות העולמי, דירוג המסרטנים לבני אדם תאם לדירוג של EPA רק עם אותם 17 שהיה להם לפחות מידע מוגבל על בני אדם (P=0.5896). בנוגע לאותם 111 שהסתמכו מלכתחילה על נתונים מבעלי חיים, EPA, יותר מאשר IARC, ייחסו דירוגים מסרטנים שמצביעים על סיכון גבוה יותר לבני אדם. IARC היא רשות בינלאומית מובילה בנוגע לסיווגים של גורמים מסרטנים, והדירוגים של החומרים המסרטנים לבני אדם השונים באופן משמעותי של כימיקלים זהים מצביעים על כך ש:
1) בהיעדר מידע משמעותי בנוגע לבני אדם, EPA נסמכים יותר מדי על נתונים על חומרים מסרטנים בחיות
2) כתוצאה מכך, EPA נוטים לחזות יתר על המידה סיכונים כתוצאה מחומרים מסרטנים
3) יכולת החיזוי האמיתית בנוגע לחומרים מסרטנים בבני אדם היא אפילו מועטה יותר מאשר מצוין ע"י המספרים של EPA בלבד. המדיניות המוטעית של EPA, שמניחה שגידולים סרטניים בחיות כתוצאה מחשיפתם לחומר מסוים מצביעים על כך שאותו חומר מסרטן בבני אדם היא הגורם העיקרי של אותן טעויות.
מכשולים בהכלת מידע על בני אדם
בגלל המידע המוגבל על חשיפה של בני אדם, דירוגי סיכון והרגולציות הנגזרות מהם של חשיפה לחומרים מסרטנים פוטנציאלים, נסמכו באופן קונבנציונלי בעיקר על מבדקים בחיות. למרות זאת, מספר מחקרים מצאו שמידע על חומרים מסרטנים בחיות אינו מתאים לחיזוי לגבי בני אדם. כדי לחקור את הסיבות לכך סקרנו 160 כימיקלים שיש עליהם מידע בנוגע לחשיפה של חיות אך לא של בני אדם מתוך מאגר הנתונים על הכימיקלים של הסוכנות להגנת הסביבה של ארצות הברית, אך שקיבלו הערכות לגבי גרימת סרטן לבני אדם, ב– 1 בינואר 2004. גילינו את השימוש במגוון נרחב של מינים, בעיקר מכרסמים, במגוון רחב של דרכי חשיפה לחומרים הנבדקים
ובמגוון נרחב במיוחד של איברים ומערכות של החיות. הסיבות האפשריות לחיזוי המועט מ–BIOASSAY [בדיקת השפעתו של חומר כלשהוא על אורגניזם חי] על חומרים מסרטנים לבני אדם ממכרסמים כוללות:
1) אי התאמה עמוקה בין תוצאות ניסויים בין זנים של מכרסמים, זנים ומינים, ואף יותר, בין מכרסמים ובין בני אדם
2) הלחץ (סטרס) המשתנה, אך היציב, ממתחים שנגרמים ע"י החזקה וריסון, ותנאי האחזקה הגרועים השכיחים בניסויים, והשפעותיהם על המערכת ההורמונלית, מצב מערכת החיסון והרגישות הגופנית לחומרים מסרטנים
3) הבדלים בשיעורי הספיגה ובמנגנון ההובלה בין דרכי המבדק במעבדות ודרכי חשיפה אחרות של בני אדם
4) המגוון הנלקח בחשבון של מערכות אורגניות בהקשר של חומרים מסרטנים, בין המינים ובתוך המינים
5) מתן מנות גדולות של חומרים באופן מתמשך גורם לתוצאות חיוביות שליליות (החיה מפתחת סרטן בגלל צורת הקבלה והכמות ולא בגלל החומר עצמו), עקב הפעלת מנגנונים פיזיולוגיים, וההעלאה הלא טבעית של שיעור חלוקת התאים במהלך מחקרי האכלה ללא הגבלה. גורמים אלה הופכים לקשה מאוד כל ניסיון להחלה מדויקת ממידע על חיות אל מידע על בני אדם בנוגע לחומרים מסרטנים מסוכנים.
1412TGN – הזמן לגישה חדשה למבדקים בתרופות חדשות[10]
מחקרים קליניים במתנדבים הם חלק חיוני בפיתוח תרופות. מחקרים אלה מעוצבים להתחשב בהבדלים אפשריים בין ההשפעות של מוצרי תרופות במחקרים פרה קליניים ובבני אדם. למרות זאת, התוצאה הטרגית של שלב 1 האחרון בניסוי קליני של 1412TGN [לפרט מה קרה לנבדקים] מטיל ספק סביר בנוגע לרלוונטיות של פרדיגמת פיתוח התרופות המסורתית הזאת בנוגע למבדקים של חומרים המיועדים לשמש כתרופות לשימוש אנושי. התפקיד של אלטרנטיבות למבדקים בבעלי חיים נשקלה, וסדרה של המלצות נעשו, שיכולים להבטיח שבניסויים קליניים יש מספיק מידע ושהם מבוססים על המידע המדעי הרלוונטי ביותר.
"אי התאמה בין מחקרים בחיות ובבני אדם, יכולים להיגרם כתוצאה מנטיות או כשלון של מודלים של בעלי חיים לחקות מחלות קליניות במידה מספקת."
השוואת תוצאות טיפולים בין בני אדם לבעלי חיים – סקירה שיטתית[11]
כדי לבדוק התאמה בין תוצאות טיפול בניסויים בבעלי חיים לבין מבדקים קליניים ביצענו סקירה שיטתית.
מקורות המידע היו המאגרים: Medline, Embase, SIGLE, NTIS, Science Citation Index, CAB, BIOSIS
סלקציה מחקרית: מחקרים בבעלי חיים בנוגע להתערבות עם ראיה חד משמעית של השפעה טיפולית (תועלת או נזק) במחקרים קליניים: קורטיקוסטרואידים לטיפול בפגיעות ראש, נוגדי קרישה נגד דימום, ממיסי קרישים נגד שבץ איסכמי אקוטי, מתן קורטיקוסטרואידים לפני לידה להקטנת מצוקת נשימה בפגים אנושיים וביספוסונטים לטיפול באוסטאופורוזיס.
תוצאות:
1. קורטיקוסטרואידים עזרו לטיפול בפגיעות ראש בבעלי חיים, אך לא בבני אדם
2. Antifibrinolytics עוזרים נגד דימומים בבני אדם. בבעלי חיים אין תוצאות חד–משמעיות
3. חומרים להמסת קרישי דם עזרו לבני אדם לאחר התקפי שבץ מסוג אוטם וגם לבעלי חיים
4. הקורטיקואיד Tirilazad הזיק לבני אדם שטופלו בו לאחר התקף שבץ מסוג אוטם, אך עזר לבעלי חיים
5. מתן קורטיקוסטרואידים לפני לידה הקטין מצוקת נשימה בפגים אנושיים והקטין את תמותתם. בבעלי חיים גם קטנה מצוקת נשימה אך לא היו תוצאות חד משמעיות לגבי הקטנת תמותה
6. ביפוספונטים הגדילו את צפיפות העצם בבני אדם וגם בבעלי חיים
מסקנות: אי התאמה בין מחקרים בחיות ובבני אדם, יכולים להיגרם כתוצאה מנטיות או כשלון של מודלים של בעלי חיים לחקות מחלות קליניות במידה מספקת.
"אין אפשרות חיזוי של תוצאות רעילות אצל בני אדם, כגון גורמים מסרטנים וטרטוגניות... לא קיימות סקירות שבהן לרוב הניסויים בחיות הייתה איכות מתודולוגית טובה... מניחים שמודלים של בעלי חיים יכולים לנבא תוצאות אצל בני אדם, ולהנחה זו לא נדרש תיקוף במודל כלשהו של בעלי חיים."
סקירות סיסטמטיות של תועלתיות קלינית או טוקסיקולוגית לבני אדם[12]
ההנחה שממודלים של בעלי חיים אפשר להקיש באופן סביר על תוצאות בבני אדם, מספקת את הבסיס לשימוש הנרחב בהם במבדקי רעילות ובמחקר ביו רפואי שמטרתו לפתח תרופות למחלות אנושיות. כדי לחקור את תוקף ההנחה הזאת, חיפשנו במאגר הנתונים הביבליוגרפי הביו רפואי ב–Scopus אחר סקירות שיטתית שפורסמו, על תועלת של ניסויים בבעלי חיים ברפואה או רעילות בשביל בני אדם. מתוך 20 סקירות שבהן נבדקה תועלת רפואית, המחברים הסיקו שמודלים של בעלי חיים היו או מועילים באופן משמעותי בתרומה לפיתוח של התערבות קלינית, או שהיו עקביים באופן ניכר בתוצאות הקליניות, רק בשני מקרים, שאחד מהם היה בספק. אלו כללו סקירות של הנחיצות הקלינית של ניסויים שוועדות אתיות ציפו שיובילו לפיתוח רפואי, של ניסויים מצוטטים מאוד שפורסמו בעלונים מובילים וניסויים בשימפנזים– זן החיה שנחשב הכי קרוב להקיש ממנו לתוצאות אצל בני אדם. שבע סקירות נוספות הראו שאין אפשרות חיזוי של תוצאות רעילות אצל בני אדם, כגון גורמים מסרטנים וטרטוגניות.
כתוצאה מכך, אי אפשר להניח שנתונים מבעלי חיים יביאו תועלת של ממש למטרות אלה. גורמים אפשריים כוללים הבדלים בין המינים, עיוות התוצאות הנובע מתוך סביבת הניסויים ומערכי הניסוי ואיכות מתודולוגית עלובה של הרבה ניסויים בחיות, שהוכחו בלפחות 11 סקירות. לא קיימות סקירות שבהן לרוב הניסויים בחיות הייתה איכות מתודולוגית טובה. בזמן שהאפקטים של חלק מהבעיות אולי יצומצמו במאמצים מתוכננים (בהינתן השכיחות הנפוצה שלהם), כנראה שאי אפשר טכנית ותיאורטית להתגבר על ההגבלות שנובעות מהבדלים בין המינים. מודלים ללא בעלי חיים נדרשים בדרך כלל כדי לתיקוף לפני שיקבלו אישור מהרשויות הרגולטוריות.
בניגוד לכך, מניחים שמודלים של בעלי חיים יכולים לנבא תוצאות אצל בני אדם, ולהנחה זו לא נדרש תיקוף במודל כלשהו של בעלי חיים. תוצאות אלה מדגימות את חוסר התוקף של הנחות כאלה. חשוב שתהיה דרישה בלתי מתפשרת למבדקים רשמיים של תיקוף למחקרים בכל מודל שהוא, ללא קשר לסטטוס העתידי האפשרי שלהם, היסטורי, עכשווי, עם חיות או ללא חיות. תועלת אפשרית תכלול, מבחר גדול יותר של מודלים שבאמת אפשר להקיש מהן על תוצאות לבני אדם, בטיחות מוגברת של האנשים שנחשפים לכימיקלים שעברו מבחני רעילות, יעילות מוגברת במהלך הפיתוח של תרופות אנושיות ושאר התערבויות תרפויטיות, ובזבוז מופחת של חיות, ומשאבים אישיים ופיננסיים. הנחיצות הקלינית והרעילותית העלובה של רוב המודלים של בעלי חיים מתוך הנתונים הקיימים, בצירוף עם העלויות הבולטות של רווחת בעלי חיים ועלויות כלכליות, מצדיק חרם על מודלים בבעלי חיים שחסר בהם נתונים מדעיים בבירור מהווה בסיס לנחיצות או להקשה אל בני אדם.
"מאמרים בכתבי עת מדעיים לא מצאו תרומה מינימלית לקידום הרפואה... אף מחקר בשימפנזה לא תרם באופן חיוני, או, ברוב המקרים תרומה משמעותית מכל סוג שהוא, להתפתחות של המתודה הרפואית שתוארה. נתינת האישור לביצוע ניסויים אלה מצביעה על הכישלון של שיטת הועדות האתיות לאישור ניסויים."
תרומה עלובה של ניסויים בשימפנזים לרפואת בני אדם[13]
ניסוי בשימפנזים כלואים גורם לפגיעה בבעלי חיים, עלויות אתיות ופיננסיות. המצדדים בו טוענים שהודות לו חלה התקדמות ניכרת בידע ביו רפואי. אולם למרות החשיבות שמייחסים לכך, מאמרים בכתבי עת מדעיים לא מצאו תרומה מינימלית לקידום הרפואה: מתוך 95 ניסויים בשימפנזים שנבחרו אקראית, מתוך 749 שפורסמו בכל העולם בין 1995 ו– 2004, רק 14.7% (14/95) מאמרים צוטטו ע"י 27 מאמרים שעסקו בשיטות מוגדרות היטב למאבק במחלות אנושיות. למרות זאת, בחינה מדוקדקת של אותם מאמרים רפואיים מגלה שמחקרים חוץ גופיים, מחקרים קליניים ואפידמיולוגיים, בדיקות ומתודות מולקולריות ומחקרים גנומיים תרמו הכי הרבה לפיתוח שלהם. אף מחקר בשימפנזה לא תרם באופן חיוני, או, ברוב המקרים תרומה משמעותית מכל סוג שהוא, להתפתחות של המתודה הרפואית שתוארה. נתינת האישור לביצוע ניסויים אלה מצביעה על הכישלון של שיטת הועדות האתיות לאישור ניסויים. ההיעדר הברור של תועלת מרוב הניסויים בשימפנזים, והעלויות הגבוהות של פגיעה בבעלי חיים ועלויות ביו אתיות מצביעות על כך שחייבת להיות הפסקה מוחלטת של ניסויים אלה באותן מדינות – במיוחד ארצות הברית – שממשיכות לבצע זאת.
"מעולם לא הוכחה חשיבותם של ניסויים בבעלי חיים בצורה מדעית-סטטיסטית. כל הניסיונות להוכחה זו היו אנקדוטליים. היינו מצפים שהממסד המדעי ירים את הכפפה ויבצע בדיקה מעמיקה."
תרומות לקידמה הרפואית[14]
למצדדי הניסויים ישנה טענה חוזרת ונשנית "למעשה כל הישג רפואי מהמאה האחרונה הסתמך ישירות או בעקיפין על מחקר בבעלי חיים". ככל שרבו ההשמעות של טענה זו כך מעטו הניסיונות להוכיח אותה. בשנת 2005 חתמו 500 אקדמאים בולטים על הצהרה זו, כולל 250 פרופסורים ו-3 זוכי פרס נובל. נדיר שהצהרה כה חד משמעית תקבל גיבוי כה נחרץ וללא סייג מהקהילייה המדעית. היינו מצפים אם כן שניתן יהיה להוכיח אותה על-ידי הדגמה. מעולם לא הוכחה חשיבותם של ניסויים בבעלי חיים בצורה מדעית-סטטיסטית. כל הניסיונות להוכחה זו היו אנקדוטליים. היינו מצפים שהממסד המדעי ירים את הכפפה ויבצע בדיקה מעמיקה.
"בשנה האחרונה [2007] שלושה תרופות נגד אלצהיימר בשלב פיתוח מתקדם... כולן השיגו תוצאות מצוינות בעכברים אך השפיעו באופן חלש או שכלל לא השפיעו על בני אדם... לא מציאותי לייצר מודל של המורכבות המלאה של מחלות מוח אנושי מזדקן באמצעות עכברים, שמחלתם מואצת בדרך כלל על-ידי שינוי גנטי גס ויחיד."
מודלים עכבריים למחלות עצבים ניווניות[15]
הנוירולוג הקליני מיכאל בנתר "פיתח" מודל עכברי למחלת העצבים הניוונית ALS (מחלת לו-גריג) באמצעות החדרה לעכברים של גן שזוהה בבני אדם כקשור למחלת ALS. העכברים מפתחים סימפטומים דומים למחלה. תוצאות של מבדקי תרופות בעכברים מעולם לא תורגמו באופן מושלם לבני אדם, אך בשנים האחרונות נראים המודלים העכבריים כמעט חסרי תועלת. לדוגמה, בשנה האחרונה [2007] שלושה תרופות נגד אלצהיימר בשלב פיתוח מתקדם: Alzhemed, Flurizan, Bapineuzumab. כולן השיגו תוצאות מצוינות בעכברים אך השפיעו באופן חלש או שכלל לא השפיעו על בני אדם. [ב-27.8.07 הודיעה החברה המפתחת של התרופה Alzhemed שהניסוי הקליני בתרופה זו נכשל: ביצועי התרופה בשלב 3 של הניסוי הקליני לא עלו משמעותית על הפלצבו.[16] ב-30.8.08 הודיעה החברה המפתחת של התרופה Flurizan ששלב 3 של הניסוי הקליני נכשל.[17] ב-29.7.08 הודיעה החברה המפתחת של התרופה Bapineuzumab ששלב 2 של הניסוי הקליני נכשל [18].
במקרה של מחלת ALS, קרוב לתריסר תרופות שונות האריכו חיי עכברים מהונדסים במודל ששמו SOD1, אך לאחר מכן כשנוסו בחולי ALS אנושיים לא עזרו. במקרה האחרון מהם, התרופה האנטיביוטית מינוציקלין, שעזרה מעט בארבעה מודלים שונים של עכברים ל-ALS, שנבדקו בניסויים משנת 2002, החמירה את הסימפטומים של חולים אנושיים במחקר שבו השתתפו למעלה מ-400 בני אדם.[19],[20]
הוויכוח על רלוונטיות מודל ה-SOD1 למחלת ALS של בני אדם מזין חשש רחב יותר, שלא מציאותי לייצר מודל של המורכבות המלאה של מחלות מוח אנושי מזדקן באמצעות עכברים, שמחלתם מואצת בדרך כלל על-ידי שינוי גנטי גס ויחיד.
מקורות
[1] יוקרתם של פרסומים שלא עברו
ביקורת עמיתים נחשבת לנמוכה יותר, וההסתמכות עליהם מועטה.
[2] La Follette
H & Shanks N. Animal experimentation: the legacy of Claude Bernard.
International Studies in the Philosophy of Science 1994; 8(3): 195–210. http://www.stpt.usf.edu/hhl/papers/bernard.htm.
[3] Horn J., de Haan R.J., Vermeulen M., Luiten P.G. & Limburg
M. Nimodipine in animal model experiments of focal cerebral ischemia: a
systematic review. Stroke 2001; 32(10): 2433–2438. [Comment: Stroke 2002;
33(2): 639–640.] Download
(176 kb).
[4] מתן
נוזלים הוא החדרת נוזלים לתוך הגוף דרך הפה או בעירוי תוך ורידי. הליך זה מבוצע
במקרה של התייבשות או הרעלה או סיבה אחרת שמצריכה החלפה או הוספה של נוזלי גוף.
[5] Roberts I, Kwan I, Evans P & Haig S. Does animal experimentation
inform human healthcare? Observations from a systematic review of international
animal experiments on fluid resuscitation. BMJ 2002; 324: 474–476. Download
(391 kb)
[6] Bailey J, Knight A, Balcombe J. The future of teratology research is in
vitro. Biogenic Amines 2005; 19(2): 97–145. Download
(381 kb).
[7] Bailey J. Non–human primates in medical research and drug development: a
critical review. Biogenic Amines 2005; 19(4–6): 235–255. Download
(223 kb).
[8] Lindl T., Völkel M. & Kolar R. [Animal experiments in biomedical
research. An evaluation of the clinical relevance of approved animal
experimental projects: no evident implementation in human medicine within 10
years]. [German]. ALTEX: Alternatives to Animal Experimentation 2005; 22(3):
143–151. www.altex.ch. Download
(218 kb).
[9] Knight A, Bailey J, Balcombe J. Animal carcinogenicity studies:
implications for the REACH system. Alternatives to Laboratory Animals 2006; 34
suppl 1: 139–147. Download
(119 kb)
[10] Bhogal N
& Combes R. TGN1412: time to change the paradigm for the testing of new
pharmaceuticals. ATLA: Alternatives to Laboratory Animals 2006; 34: 225–239. Download
(176 kb).
[11] Perel P,
Roberts I, Sena E, Wheble P, Briscoe C, Sandercock P, Macleod M, Mignini LE,
Jayaram P, Khan KS. Comparison of treatment effects between animal experiments
and clinical trials: systematic review. BMJ 2007; 334: 197–. Download
(321 kb). Unpublished report Testing Treatment on Animals: Relevance to Humans.
Download
(1.33 mb, 146 pp.)
[12] Knight A. Systematic reviews of animal experiments demonstrate poor
human clinical and toxicological utility. ATLA: Alternatives to Laboratory
Animals 2007; 35(6): 641–659. Download
(128 kb). Erratum
(24 kb).
[13] Knight A. The poor contribution of chimpanzee experiments to biomedical
progress. J Appl Anim Welf Sci 2007; 10(4): 281–308. http://www.leaonline.com/doi/abs/10.1080/10888700701555501.
[14] Matthews RA. Medical progress depends on animal models - doesn't it? J R
Soc Med 2008: 101: 95–98. DOI 10.1258/jrsm.2007.070164. Download
(149 kb).
[15] Schnabel J. Neuroscience: standard model. Nature 2008; 454: 682-685.
doi:10.1038/454682a
[16] http://www.ynet.co.il/articles/0,7340,L-3443065,00.html
[17] http://blogs.wsj.com/health/2008/06/30/flurizans-failure-leaves-key-alzh...
[18] http://industry.bnet.com/pharma/1000148/wyeth-elan-and-bapineuzumab-the-...
[19] Gordon, P. H. et al. Lancet Neurol. 6, 1045–1053 (2007).
[20] http://www.nature.com/ncpneuro/journal/v4/n2/full/ncpneuro0695.html