ניתוחים לטיפול בפרקינסון
מחלת פרקינסון מתאפיינת ברעד, נוקשות של השרירים וביצוע גרוע של תנועות (אקינזיה).
המחלה תוקפת אנשים בעיקר מעל גיל 60 – אחוז אחד מהאנשים מעל גיל זה בארה"ב. בישראל לוקים בה כ10,000- איש ובארה"ב כמיליון. אצל 3%-5% מחולי הפרקינסון קיים מרכיב תורשתי.
גורמים סביבתיים כחשיפה לחומרי הדברה ומתכות כבדות יכולים לגרום למחלה, ורוב מקרי הפרקינסון מתחת לגיל 50 נגרמים כתוצאה מכך. נמצא גם שהסיכוי ללקות בפרקינסון
פרופורציונלי לצריכת השומנים מן החי (אך לא שומנים אחרים).[1] ברם, לרוב האנשים שלוקים במחלה אין מרכיב תורשתי או עבר של חשיפה לגורמים סביבתיים מסכנים,
שיכולים להסביר מדוע פרצה אצלם המחלה.
סיבת המחלה היא מות תאי מוח המפרישים דופמין - אחד
המוליכים העצביים - ומעורבים בבקרת הפעילות המוטורית. ב1960- גילו חוקרים בנתיחות שלאחר המוות, שבחומר השחור במוחותיהם של חולי פרקינסון שנפטרו יש רמה נמוכה של
דופמין.[2] גילוי זה הוביל לפיתוח שתי תרופות לטיפול בפרקינסון: L-DOPA, המתפרקת לדופמין במוח, שיצאה לשוק ב-1969, ותרופה שנייה שפותחה אחריה, שמאיטה את קצב פירוק הדופמין במוח.
לפני גילוי הטיפול התרופתי התבסס הטיפול בפרקינסון על ניתוחים, שבמהלכם נגרמו פגיעות מכוונות בחלקי מוח שונים המעורבים בבקרת התנועה
בגנגליונים הבסיסיים במוח (Basal Ganglia). שיטות אלה נוסו החל משנות הארבעים, והפרוצדורה היעילה הראשונה התגלתה במקרה ב1952-, כשבזמן ניתוח פדונקולוטומיה (pedunculotomy), שבו פגעו באזור תנועתי מסוים במוח כטיפול (מאוד לא יעיל) נגד פרקינסון, פגע בטעות ד"ר אירווינג קופר (Irving Cooper) בעורק המוביל ל"גלובוס פלידוס" (Globus Pallidus) ונאלץ לקשור את העורק.
איבר זה נפגע מחוסר דם, אך סימפטומי הפרקינסון של החולה השתפרו מאוד.[3] באותם ימים לא הייתה שיטה לגרום לפרקינסון ב"חיות ניסוי" (רק ב1985- הצליחו הנסיינים לעשות זאת) והמנתחים ניסו לפגוע בחלקים תנועתיים שונים במוח כדי לטפל במחלה. איבר מטרה מוצלח היה בתלמוס ה-ventral intermediate thalamic nucleus (תלמוטומיה). גם פגיעה "בגלובוס פלידוס" בpostero-ventral
globus pallidus- נתנה תוצאות טובות (פלידוטומיה). פגיעה בסב-תלמוס הייתה שיטה שלישית (סב-תלמוטומיה).[4] יש לציין שהתלמוס והסב-תלמוס הם איברים שונים ונפרדים. עד שנת 1975 בוצעו כ75,000- ניתוחי פרקינסון.
פגיעות בגרעין הסב-תלמי (שנמצא בתוך הסב-תלמוס) נוסו אף הן, אך התבררו כמסוכנות בגלל שגרמו לתנועות בלתי נשלטות (hemiballism) בחלק מהמנותחים. גם בבעלי חיים בריאים גרמו פגיעות מכוונות בגרעין הסב-תלמי להפרעות תנועה. בשנת 1990 כתבה קתלין שנון ש"פגיעות בגרעין הסב-תלמי מעוררות מגוון הפרעות תנועה, החל בליקויים כרוניים
וכלה בתנועות קיצוניות ובלתי נשלטות".[5]
משהתחילו לטפל בתרופות בפרקינסון הצטמצמו מאוד ניתוחים כשיטת טיפול למחלה. ברם, התברר שלאחר מספר שנים התרופות מאבדות את יעילותן. בין
השנים 1985 ל1990- ביצע לייטינן פלידוטומיה ל-38 חולי פרקינסון ודיווח ב1992- שב92%- מהחולים נעלמו לחלוטין או כמעט לחלוטין הנוקשות וליקויי התנועה.[6]
באמצע שנות השמונים השתמשו מנתחי מוח בארה"ב ובצרפת באלקטרודות כדי למקם את היעד המדויק לפגיעה בניתוחי פגיעה בתלמוס.
האלקטרודות היו מוחדרות למקומות שונים בטווח של 2 ס"מ, זרם חשמלי בעוצמות שונות היה מוזרם, והמנותח, שהיה בהכרה מלאה וללא תרופות, ביצע תנועות לפי בקשת
הרופאים כדי לבדוק האם האלקטרודה נמצאת במקום המיטבי. הזרם משהיה מאותר המקום היה המנתח מבצע בו פגיעה ע"י חימום או באופן מכאני. מנתח המוח הצרפתי בנביד היה
הראשון שהגה וביצע השתלה קבועה של אלקטרודות במקום לגרום לפגיעה. הקושי היה לבנות מתקן זעיר עם סוללות שיושתל בראש, אך קושי זה נפתר. ב1987- דיווח בנביד על ניתוח
מוצלח של השתלת אלקטרודות בתלמוס, ראשון מסוגו בעולם.[7] הזרם החשמלי מחקה (אך לא תמיד) פגיעה באיזור, אך אינו גורם לפגיעה קבועה וניתן להפסיקו ואף להוציא את האלקטרודות. לכן לניתוח השתלת אלקטרודות יש סיכונים ותופעות לוואי מעטותביחס לניתוח פגיעה רגיל. גם סוג זה של ניתוח אינו חב דבר לניסויים בבעלי חיים.
ב1990- פרסמו חגי ברגמן (מהאוניברסיטה העברית) ואחרים מאמר, שבו דיווחו על ריפוי של שני קופים שנוגעו בפרקינסון ניסויי באמצעות פגיעה כימית בגרעין הסב-תלמי. הם המליצו על פגיעה כירורגית או תרופתית בגרעין הסב-תלמי כטיפול לחולי פרקינסון".[8] לא היה מנתח בעולם שביצע בשנים הראשונות לאחר מאמר זה את המלצותיהם של ברגמן ושותפיו (ראו את
דבריה של קתלין שנון לעיל).
בינתיים התברר שהשתלת אלקטרודות בתלמוס יעילה נגד רעד, אך לא לאקינזיה, נוקשות וקשיי יציבה. הפלידוטומיות המוצלחות של לייטינן (שפורסמו כאמור לעיל ב1992-) החזירו את ההכרה בכך שיש איברי מטרה טובים אחרים פרט לתלמוס. בנביד החליט לנסות השתלת אלקטרודות בגרעין הסב-תלמי בחולה שהגיב גרוע לתרופות וסבל מאקינזיה חזקה במשך 8 שנים, שעבורה השתלת אלקטרודות בתלמוס אינה יעילה. הניתוח בוצע ב1993-.[9]
נראה שמול עיניו של בנביד עמד הרעיון לבדוק את איבר המטרה השלישי – הסב-תלמוס (שהגרעין הסב-תלמי הוא חלק ממנו) ברצונו להיות הראשון בעולם שיהיה לו קרדיט על השתלת אלקטרודות בסב תלמוס. ככתוב לעיל – עוד בשנות החמישים היו ניתוחים באיבר זה. אילו היה משתיל אלקטרודות בגלובוס פלידוס לא היה נחשב הדבר חדשני, בשל עבודתו של לייטינן. יש לזכור שבנביד גם היה הראשון בעולם שביצע השתלת אלקטרודות כטיפול לפרקינסון. בכל מקרה – בגלל הדרך שבה מבוצע הניתוח כשמקומות שונים בטווח 2 ס"מ נבדקים – היה ממוקם הגרעין הסב-תלמי כמיקום אופטימלי גם אילו הכוונה הייתה מראש להשתיל אלקטרודות בסב-תלמוס. בנביד ציין במאמרו את הניסוי של ברגמן, אך אין זה אומר בהכרח
שניסויו של ברגמן היה הגורם להשתלת האלקטרודות שעשה בגרעין הסב-תלמי.
טיעון חזק התומך בהשערה שהיו לבנביד מניעים שאינם רפואיים טהורים בניתוח החלוץ שלו הוא שכשביצע בנביד את הניתוח כבר פורסמו מסקנותיו של לייטינן על 38 בני אדם, ובנביד, בדיווחו על הניתוח החדשני, אף הזכיר את המאמר של לייטינן. בנביד כתב במפורש ש"פלידוטומיה היא הדרך היעילה ביותר שידועה עכשיו לדכא נוקשות ואקינזיה בחולי פרקינסון" (ע' 77). כמו כן ציין בנביד ש"פגיעה ניתוחית בסב-תלמוס אינה באה בחשבון בבני אדם בגלל הסיכון הגבוה להמיבליזם [תנועות לא נשלטות]". אנו רואים ממשפט זה שלבנביד לא היה אמון
בתוצאות שהשיג ברגמן בקופים, למרות שלשני הקופים לא נגרם המיבליזם. מנתח אחראי וזהיר היה מעדיף לנסות פרוצדורה חדשנית בשיטה שנבדקה על 38 בני אדם במקום בארבעה
קופים (בוצעה גם השתלת אלקטרודות בגרעין הסב-תלמי בשני קופים בצרפת, לא במוסד של בנביד). לפחות היה מחכה שינסו בעוד קופים, כי גם בהנחה שניתן להסיק מקופים לבני-אדם עדיין ארבעה קופים אינם מדגם גדול מספיק. כמו כן היה מעדיף איבר שאין בניתוחו סכנות כה רבות (כלומר הגלובוס פלידוס) כמו שיש בניתוח הסב-תלמוס ובמיוחד
הגרעין הסב-תלמי. בנביד לא נהג כשורה מבחינה רפואית ואתית וסיכן את חוליו.
המסקנה הבלתי נמנעת היא שהמניע האמיתי של בנביד לביצוע הניתוח החדשני היה הרצון להיות הראשון שיבצע את הניתוח החדשני, והניסוי של ברגמן והניסוי בהשתלת אלקטרודות
לקופים בגרעין סב-תלמי שבא אחריו היו רק הצדקה מן הפה ולחוץ לביצוע הניתוח החדשני. לניסויים אלה היה אמנם תפקיד גם להשגת אישור הוועדה האתית של בית החולים
האוניברסיטאי בגרנובל, אך ניתן היה לקבל את האישור גם בלעדיהם.
הנימוק בעד הניתוח החדשני היה שבהשתלת אלקטרודות ישנו סיכוי קטן לנזק ביחס לפגיעה מכנית, והשתלת אלקטרודות היא הפיכה, כלומר – אם ייגרם נזק הוא יהיה קטן. הצלחותיו של בנביד בהשתלת אלקטרודות הביאו מאוחר יותר למעט ניתוחים שבהם פגעו בגרעין הסב-תלמי או הסירו אותו, אך השתלת אלקטרודות כמובן עדיפה. בהדרגה התברר שמקרי תנועות בלתי נשלטות מפרוצדורה זו כמעט ולא קורים. ההשערה היא שהשוני לטובה הוא הודות לטכניקות ניתוח משוכללות ומדויקות יותר מאלה שהשתמשו בהן בשנות החמישים, שהתפתחו הודות לניסיון ולהתפתחות הטכנולוגית. ב1994- כבר השתילו אחרים אלקטרודות בגלובוס פלידוס. הניסיון שנרכש בינתיים מראה שמקום זה וגם הגרעין הסב-תלמי הם היעדים הטובים ביותר להשתלת אלקטרודות.
עיון במאמרם של ברגמן ושותפיו מעלה מספר נקודות
מעניינות: המודל התיאורטי שבנו ברגמן ושותפיו במאמר לגבי יחסי הגומלין בין איברי המוח המוטוריים במחלת פרקינסון מתבסס על שישה מאמרים שנכתבו בעקבות ניסויים
בעכברים ובקופים ורק מעט בעקבות ידע קליני. ה"חידוש" שבמודל שלגרעין התת-תלמי תפקיד חשוב בליקויי התנועה בפרקינסון אינו חידוש של ממש, כי עוד בשנות
החמישים ידעו זאת.
חלק חשוב במודל (המתואר בתרשים מס' 1 במאמרו של ברגמן) תמוה: המודל טוען בין השאר ש:
א. הגרעין הונטרו-לטרלי של התלמוס (גול"ת) נותן עצבוב מועט לקליפת המוח במצב של פרקינסון ועצבוב גדול יותר במצב נורמלי.
ב. רק הגול"ת נותן פלט עצבי תנועתי לקליפת המוח הקטן (ולא הגלובוס פלידוס, או הגרעין הסב-תלמי).
ג. פגיעה בגרעין הסב-תלמי אמורה לגרום שהפלט העצבי של הגול"ת יגדל.
מסעיפים א' וב' לעיל יוצא שפגיעה בגול"ת (ורק בו) תחמיר את סימפטומי הפרקינסון. מדוע אם כך שימשו ניתוחים הפוגעים בגרעין התלמי (תלטומיות) ומפחיתים עוד יותר את העצבוב המועט, שהוא נותן אצל חולי הפרקינסון, כשיטת טיפול מקובלת ויעילה נגד פרקינסון בחולים אנושיים? סתירה זו פירושה שהמודל נכשל כשמדובר בבני אדם. ליקוי זה במודל מעמיד אותו ואת המידע מניסויים בבעלי חיים שבעקבותיו נבנה המודל באור מפוקפק. ליקוי נוסף במודל הוא התייחסות חד-ממדית לפעילות העצבית בחלקי המוח הקשורים לתנועה בהיבט של פלט מוגבר, נמוך או רגיל. תכונות נוספות חשובות של פלט עצבי הן: דיוק (ביחס למה שצריך להתבצע), סדירות, השתנות ספונטנית, משרעת ושונות. המודל של ברגמן אינו מסביר מדוע קיימים שלושת הסימפטומים העיקריים של הפרקינסון במינונים שונים ומדוע פגיעה בתלמוס, למשל, טובה נגד רעד אך לא נגד אקינזיה.
ויטק ((Vitek פרסם לאחרונה מאמר שבו הוא תוקף את הטענה שגירוי חשמלי מפחית את הפלט העצבי.[10]
טענה זו היא אבן יסוד במודל של ברגמן. במאמר זה הביא ויטק מספר דוגמאות המראות אחרת ונתן הסברים אפשריים לכך.
כדי לאמת את השערת המודל בדבר תפקידו של הגרעין הסב-תלמי נמדדו בקופים הזרמים החשמליים בגרעין הסב-תלמי לפני הפגיעה שגרמה להם פרקינסון ניסויי וגם אחריה. ניתן היה לבצע מדידות אלה בבני אדם שאינם חולי פרקינסון וכן בחולי פרקינסון על-ידי ניצול הזדמנויות שבהן נאלצים לעבור ניתוח באיזורים קרובים לגרעין הסב-תלמי בשל פגיעות ראש מחבלה, שבץ, גידול סרטני או שפיר ועוד. ניתוחים אלה אינם שכיחים, אך קורים, וסכנתה של החדרת אלקטרודה לגרעין הסב-תלמי במהלך ניתוח באיזור קרוב מועטה מאוד. ניתן היה לבדוק את השערתו של ברגמן בבני אדם בלי להזיק להם.
חגי ברגמן והממסד התומך בניסויים בבעלי חיים בישראל מציגים את הניסוי של ברגמן כדוגמה לניסוי בבעלי חיים שתרם לרפואה. דברי שנכתבו עד כה מראים שלניסויו של ברגמן לא היה תפקיד משמעותי, אם בכלל, בפיתוח השתלת אלקטרודות בגרעין הסב-תלמי וטיפול זה היה מפותח גם ללא ניסויו. ברגמן עצמו הגדיל וייחס לניסויו עוד הישגים. בכתב העת טבע הדברים, במסגרת ויכוח שניטש בנושא זה, כתב ברגמן בין השאר:
"הסרת הגרעין הסב-תלמי, גירויו ביתר וכן גירוי של הגלובוס פלידוס מהווים כולם למעשה את אותה שיטת הטיפול. שיטות אלה לא היו אפשריות כלל לולא גילוים של Bergman, Whichmann and DeLong. הספרות המקצועית כולה תמימת דעים בנושא זה".[11]
מילא שהוא טוען כך לגבי הסרת או גירוי הגרעין הסב-תלמי, אך יש ספק רב לגבי קביעתו שהניתוח לא היה מפותח אחרת. היומרה שגירוי הגלובוס פלידוס התרחש הודות לניסוי זה כבר ממריאה שחקים. הספרות המקצועית ברובה אכן תמימת דעים גם לגבי הטענה שניסויים בבעלי חיים קידמו את הרפואה אך מה שצריך לקבוע את עמדתנו בנושא הן הראיות החד משמעיות הרבות שמציגים מתנגדי הניסויים בבעלי חיים לדרך שבה הושגו תגליות המפתח ברפואה ולנזקים הרבים שאירעו לבני אדם כתוצאה מהסתמכות על ניסויים בבעלי חיים.
לסיכום – גם אילו לא היה מתקיים הניסוי של ברגמן ושותפיו הייתה מפותחת השתלת אלקטרודות בגרעין הסב-תלמי ולא ניסויו של ברגמן הוא שהביא לפיתוחה. אילו ניסויים בבעלי חיים לא היו מקובלים כשיטה ראשית ברפואה היו מסתמכים הרבה יותר מאשר היום על הסקה לוגית מניסיון קליני והיו מנסים השתלת אלקטרודות גם באברי המטרה האחרים של ניתוחי
פרקינסון, לאחר ההצלחה הראשונה. כך היו מגיעים להכרה בגרעין הסב-תלמי כאיבר יעד להשתלת אלקטרודות מוקדם יותר מאשר בעזרת ניסויים בבעלי חיים. ללא ניסויים בבעלי
חיים ככלל וללא ניסויו של ברגמן בפרט הייתה הרפואה מתקדמת יותר טוב ויותר מהר.
[1] Logroscino G, Marder K,
Graziano J, Freyer G, Slavkovich V, Lojacono N, Cote L, Mayeux R.: Dietary
iron, animal fats, and risk of Parkinson's disease. Mov Disord 1998;13 Suppl
1:13-6.
[2] Ehlinger H. &
Hornykiewica O.: Vertilung von noradrenalin and dopamine im gehirn des menschen
und ihr veverhlten bei erkrnakungen des extrapyrmidalen system. Klin Wochenschr
38:1236-9, 1960.
[3] Das K, Benzil DL, Rovit RL,
Murali R, Couldwell WT.: Irving S. Cooper (1922-1985): a pioneer in functional
neurosurgery. J Neurosurg 1998 Nov;89(5):865-73.
[4] Meier, M.J., Story, J.L.,
French, L.A.,
Chou, S.N.: Quantitative Assessment of Behavioral Changes Following
Subthalamotomy in the Treatment of Parkinson's Disease. Confinia Neurologica.
27:154161, 1966.
[5] Sannon KM: Hemiballismus.
Clin Neuropharm 13:413-425, 1990.
[6] Laitinen LV, Bergenheim T
& Hariz MI: Leksell's posteroventral pallidotomy in the treatment of
Parkinson disease. Journal of Neurosurgery 76:53-61, 1992.
[7] Benabid, AL, Pollak P, Louveau A, et al. Combined
(Thalamotomy and Stimulation) Stereotactic Surgery of the VIM Nucleus for
Bilateral Parkinson's Disease. Appl Neurophysiol. 1987;50:344-346.
[8] Bergman h, Wichmann T &
DeLong R: Reversal of experimental Parkinsonism by lesions of the subthalamic
nucleus. Science 249:1436-8, 1990.
[9] Benabid AL, Pollak P et al:
Acute and long-term effects of subthalamic nucleus stimulation in Parkinson
disease.
Stereotact Funct Neurosurg 62:76-84, 1994.
[10] Vitek JL.: Mechanisms of deep brain stimulation: excitation or
inhibition. Mov Disord 2002;17 Suppl 3:S69-72.
[11] "טבע הדברים", גיליון 74, דצמבר
2001, ע' 72.